DAPAGLIFLOZIN + METFORMIN

Reacţii adverse

(Informații preluate din RCP-ul moleculei)

a. Vulvovaginită
In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.
În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numărul de pacienți cu evenimente adverse severe de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup -grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

b. Balanită
In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.
În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numărul de pacienți cu evenimente adverse severe de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup -grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

c. Infecţii genitale corelate
In cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvo-vaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.
În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numărul de pacienți cu evenimente adverse severe de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup -grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

d. Infecţii ale tractului urinar
În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin în comparaţie cu placebo (4,7% faţă de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial, şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei, iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă.
În studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, evenimente severe de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.

e. Infecţie fungică

f. Gangrenă Fournier
– Fasceită necrozantă care afectează perineul
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin. În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin care a inclus 17160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

g. Hipoglicemie
(când este utilizat împreună cu sulfoniluree sau insulină)
Frecvenţa hipoglicemiei a depins de tipul de terapie de fond utilizată în fiecare studiu.
În studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvenţe similare în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) şi în grupul placebo plus metformin (5,5 %). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie. Date similare au fost observate pentru combinația dapagliflozin plus metformin la pacienți fără tratament anterior.
Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 de sâptămâmi, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie.
Pentru studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin sau ca tratament adjuvant la sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puţin frecvente şi comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. În studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulină, au fost observate incidenţe mai mari ale hipoglicemiei. Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină cu durată de până la 104 săptămâni, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% şi 1,0% dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 şi, respectiv, 104, şi la 0,5% dintre subiecţii din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 şi 104. Episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 şi 104, la 40,3% şi, respectiv, 53,1% dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină şi la 34,0% şi 41,6% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus insulină. În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentul cu dapagliflozin comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a administrat placebo.

h. Depleţie volemică
În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții sugestive pentru depleție volumică (inclusiv cazurile de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% şi 0,7% dintre subiecţii cărora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi respectiv placebo; reacţii grave au apărut la < 0,2% din subiecţi, cu o distribuţie echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi placebo. În studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, numărul de pacienți cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiul: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Evenimente adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Incidența evenimentelor a fost în general echilibrată între brațele de studiu indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea de diuretice, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de IECA/ARA. La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/min/1,73 m 2, s-au înregistrat 19 evenimente de tip evenimente adverse severe sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu administrare de placebo.

i. Sete

j. Cetoacidoză diabetică
În studiul cu privire la obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.

k. Acidoză lactică

l. Deficienţă de vitamina B12

m. Tulburări ale gustului

n. Ameţeală

o. Simptome gastro-intestinale

p. Constipaţie

q. Xerostomie

r. Tulburări ale funcţiei hepatice

s. Hepatită

t. Erupţie cutanată tranzitorie

u. Urticarie

v. Eritem

w. Prurit

x. Dorsalgie

y. Disurie

z. Poliurie

a1. Nicturie

b1. Prurit vulvovaginal

c1. Prurit genital

d1. Creşterea valorii hematocritului

e1. Scăderea clearance-ului creatininei în timpul fazei inițiale de tratament

f1. Dislipidemie

g1. Creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei în timpul fazei inițiale de tratament
Reacţiile adverse referitoare la creşterea concentraţiei creatininei au fost grupate (de exemplu scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficienţă renală, creşterea concentraţiei de creatinină serică şi scăderea ratei filtrarii glomerulare). Acest grup de reacţii a fost raportat la 3,2% şi 1,8% din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La pacienţii cu funcţie renală uşoară sau insuficienţă renală moderată (RFGe la momentul iniţial ≥ 60 ml/min/1,73 m 2) acest grup de reacţii fost raportat la 1,3% şi 0,8% din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo.
Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu RFGe la momentul iniţial ≥ 30 şi < 60 ml/min/1.73m2 (18, 5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo). Evaluarea suplimentară a pacienţilor care au avut reacţii adverse legate de funcţia renală a demonstrat că cei mai mulţi dintre ei au avut modificări ale concentraţiei creatininei serice de ≤ 0,5 mg/dl faţă de valoarea iniţială. Cresterile valorilor creatininei au fost în general trecătoare în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului. În studiul cu privire la obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2 ), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.

h1. Creşterea concentraţiei plasmatice a ureei

i1. Scădere în greutate

Întreruperea tratamentului

Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.