Empagliflozin + Metformin

Definiţie | Criterii de includere | Doze şi mod de administrare | Monitorizarea tratamentului | Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare | Contraindicaţii | Reacţii adverse | Întreruperea tratamentului | Prescriptori

DEFINIŢIE

Combinaţia Empagliflozinum + Metforminum (5 mg/1000 mg și 12,5 mg/1000 mg) este indicată în tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă și exercițiu fizic la pacienți controlați insuficient cu terapiile anterioare, inclusiv cu insulină

CRITERII DE INCLUDERE

Combinaţia Empagliflozinum + Metforminum (5 mg/1000 mg și 12,5 mg/1000 mg) este indicată în tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă și exercițiu fizic la pacienți controlați insuficient cu terapiile anterioare, inclusiv cu insulină.

a. Criterii de includere in tratament

1. pacienți controlați insuficient numai cu doza maximă tolerată de metformină

2. în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, la pacienți controlați insuficient cu metformină și aceste medicamente

3. pacienți cărora li s-a administrat deja o asociere de empagliflozin și metformină sub formă de comprimate separate

b. Criterii de excludere

1. diabet zaharat de tip 1

2. hipersensibilitate la substanța activă

3. hipersensibilitate la oricare dintre excipienți

4. orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

5. insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2)

6. afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc

7. afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc

8. insuficiență hepatică

9. intoxicație etanolică acută

10. alcoolism

Doze şi mod de administrare

a. Doze

1. Adulți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2):
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcție de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate și tolerabilitate în condițiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de metformină.

2. Pacienți controlați insuficient cu metformină (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat).
La pacienții controlați insuficient cu metformină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza inițială recomandată de combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. La pacienții care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg.
Când combinaţia Empagliflozinum + Metforminum este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree și/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.

3. Pacienți care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin și metformină
Pacienților care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) și metformină la terapia combinată Empagliflozinum + Metforminum trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformină care a fost utilizată anterior sau doza de metformină cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic.

4. Insuficiență renală
Eficacitatea în ceea ce privește controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienții care prezintă RFGe sub 60 ml/minut și 1,73 m2. Întrucât eficacitatea în ceea ce privește reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice. 

– RFGe [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] ≥60
Metformină – Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.
Empagliflozin – Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. La pacienții care tolerează doza de 10 mg și care necesită control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 25 mg.

– RFGe [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] de 45 până la <60
Metformină – Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Empagliflozin – Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin.

– RFGe [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] de 30 până la <45
Metformină – Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Empagliflozin – Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin (pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată).

– RFGe [ml/min/1,73 m²] sau ClCr [ml/minut] <30
Metformină – este contraindicată.
Empagliflozin – nu este recomandat.

(pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată)

RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni sau înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice alt medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Empagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

b. Mod de administrare
Combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente. Toți pacienții trebuie să își continue regimul dietetic sau dieta hipocalorică cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei.

Monitorizarea tratamentului

De către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici:

a. clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică

b. paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

a. Acidoză lactică
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.

b. Cetoacidoză diabetică
Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome specifice CAD, indiferent de concentrația glucozei în sânge. La pacienții la care se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.

c. Intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

d. Administrare de substanțe de contrast iodate
Administrarea metforminei/combinatiei cu metformina trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică cu substanțe de contrast iodate sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

e. Funcția cardiacă
La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, combinaţia Empagliflozinum + Metforminum poate fi utilizat cu condiția monitorizării regulate a funcției cardiace și funcției renale. În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, Synjardy este contraindicat din cauza componentei metformină.

f. Risc de depleție volemică
Se impune prudență la pacienții la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv (mai ales cu diuretice de ansă) și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și peste.
În cazul în care pacienții cărora li se administrează , combinaţia Empagliflozinum + Metforminum și prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu combinaţia Empagliflozinum + Metforminum.

g. Infecții ale căilor urinare
Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

h. Gangrenă Fournier
În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

i. Vârstnici (≥ 65 ani)
Din cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei; la pacienții vârstnici combinaţia Empagliflozinum + Metforminum trebuie utilizată cu precauție.

j. Fertilitate, sarcină și alăptare

1. Sarcină
Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum.

2. Alăptare
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

3. Fertilitate
Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum.

k. Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea combinaţiei Empagliflozinum + Metforminum la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. 

Contraindicaţii

a. Hipersensibilitate la substanța activă

b. Hipersensibilitate la oricare dintre excipienți

c. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

d. Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)

e. Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc;

f. Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc;

g. Insuficiență hepatică

h. Intoxicație alcoolică acută

i. Alcoolism

Reacţii adverse

(Informații preluate din RCP-ul moleculei)

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice au fost hipoglicemie în cazul asocierii cu insulină și/sau sulfoniluree și simptome gastro-intestinale (greață, vărsături, diaree, durere abdominală și inapetență). În cadrul studiilor clinice cu empagliflozin administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină nu au fost identificate reacții adverse suplimentare, comparativ cu reacțiile adverse la fiecare medicament în parte.

a. Candidoză vaginală
Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu metformină și cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (4,0%) și empagliflozin 25 mg (3,9%), comparativ cu placebo (1,3%) și au fost raportate mai frecvent la paciente în cazul administrării empagliflozin, comparativ cu placebo. Diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la pacienții de sex masculin. Infecțiile tractului genital au fost ușoare și moderate ca intensitate; nu au existat infecții de intensitate severă.

b. Vulvovaginită
Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu metformină și cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (4,0%) și empagliflozin 25 mg (3,9%), comparativ cu placebo (1,3%) și au fost raportate mai frecvent la paciente în cazul administrării empagliflozin, comparativ cu placebo. Diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la pacienții de sex masculin. Infecțiile tractului genital au fost ușoare și moderate ca intensitate; nu au existat infecții de intensitate severă.

c. Balanită
Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu metformină și cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (4,0%) și empagliflozin 25 mg (3,9%), comparativ cu placebo (1,3%) și au fost raportate mai frecvent la paciente în cazul administrării empagliflozin, comparativ cu placebo. Diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la pacienții de sex masculin. Infecțiile tractului genital au fost ușoare și moderate ca intensitate; nu au existat infecții de intensitate severă.

d. Alte infecții genitale

e. Infecții ale căilor urinare
(inclusiv pielonefrită și urosepsis)
Frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost mai mare la pacienții tratați cu metformină cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg (8,8%), comparativ cu empagliflozin 25 mg (6,6%) sau placebo (7,8%). Similar administrării de placebo, infecția căilor urinare a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de empagliflozin la pacienți cu antecedente de infecții ale căilor urinare cronice sau recurente. Intensitatea (adică ușoară/moderată/severă) a infecțiilor căilor urinare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile căilor urinare raportate ca reacții adverse au fost mai frecvente la pacientele cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, dar nu și comparativ cu administrarea dozei de empagliflozin 25 mg. Frecvențele infecțiilor căilor urinare au fost scăzute la pacienții de sex masculin și au fost echilibrate între grupurile de tratament.

f. Gangrenă Fournier – Fasceită necrozantă care afectează perineul

g. Hipoglicemie
(atunci când se utilizează împreună cu sulfoniluree sau insulină)
Frecvența hipoglicemiei a depins de tratamentul de fond administrat în studiile respective și a fost similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două substanțe s-au administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină, ca terapie adăugată la tratamentul cu linagliptin și metformină, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformină la pacienții care nu utilizaseră aceste medicamente, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină sub formă de monoterapie și ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire. S-a observat o frecvență crescută atunci când empagliflozin s-a administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree
(empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5% și placebo: 8,4%) sau ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină și insulină (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2%, placebo 34,7%).
Hipoglicemie majoră (evenimente care necesită asistență medicală): Frecvența generală a evenimentelor hipoglicemice majore la pacienți a fost scăzută (< 1%) și similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două substanțe s-au administrat ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină, precum și pentru asocierea empagliflozin – metformină la pacienții care nu utilizaseră aceste, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină sub formă de monoterapie și ca terapie adăugată la măsurile standard de îngrijire. Evenimentele hipoglicemice majore au apărut la 0,5%, 0% și 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg și placebo ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină și, respectiv, cu insulină. Niciun pacient nu a avut un eveniment hipoglicemic major în cazul asocierii cu metformină și cu o sulfoniluree și în cazul administrării ca terapie adăugată la tratamentul cu linagliptin și metformină.

h. Sete

i. Cetoacidoză diabetică

j. Acidoză lactică

k. Deficit de vitamină B12

l. Disgeuzie

m. Depleție volemică
Frecvența generală a cazurilor de depleție volemică (incluzând termenii predefiniți de tensiune arterială (măsurată în ambulator) scăzută, tensiune arterială sistolică scăzută, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune arterială ortostatică și sincopă) a fost scăzută la pacienții tratați cu metformină cărora li s-a administrat empagliflozin: 0,6% pentru empagliflozin 10 mg, 0,3% pentru empagliflozin 25 mg și 0,1% pentru placebo. Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureza osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare la pacienții cu vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, depleția volemică a fost raportată la un singur pacient căruia i s-a administrat empagliflozin 25 mg ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină.

n. Simptome gastro-intestinale

o. Constipație

p. Anomalii ale testelor funcțiilor hepatice

q. Hepatită

r. Prurit (generalizat)

s. Erupție cutanată tranzitorie

t. Urticarie

u. Angioedem

v. Eritem

w. Diureză crescută
După cum s-a preconizat pe baza mecanismului de acțiune, diureza crescută (pe baza evaluării prin identificarea termenilor predefiniți, incluzând polakiurie, poliurie și nicturie) a fost observată cu frecvență mai mare la pacienții tratați cu metformină și cărora li s-a administrat empagliflozin 10 mg (3%), empagliflozin 25 mg (2,9%), comparativ cu placebo (1,4%), ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină. În general, diureza crescută a fost de intensitate ușoară sau moderată. Frecvența cazurilor de nicturie raportate a fost comparabilă între placebo și empagliflozin (< 1%).

x. Disurie

y. Nefrită tubulointerstițială

z. Creșterea concentrației plasmatice a lipidelor

a1. Creșterea creatininei sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerulară
Frecvența globală a pacienților cu creștere a creatininei sanguine și scădere a ratei de filtrare glomerulară a fost similară în grupurile cu administrare de empagliflozin și placebo ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină (creșterea creatininei sanguine: empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; scăderea ratei de filtrare glomerulară: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%).
Creșterile inițiale ale creatininemiei și scăderile inițiale ale ratelor estimate ale filtrării glomerulare la pacienții cărora li s-a administrat empagliflozin ca terapie adăugată la tratamentul cu metformină au fost, în general, tranzitorii în cursul tratamentului continuu sau au fost reversibile după întreruperea administrării medicamentului.
În mod similar, în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME, pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe (medie: 3 ml/min și 1,73 m2 ). Ulterior, valoarea RFGe s-a menținut pe parcursul continuării tratamentului. Valoarea RFGe medie a revenit la valorile inițiale după întreruperea tratamentului, ceea ce sugerează că modificările hemodinamice acute pot influența aceste modificări ale funcției renale.

b1. Creșterea hematocritului

Întreruperea tratamentului

Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Empagliflozinum + Metforminum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.