Ertugliflozin + Sitagliptin

Definiţie | Criterii de includere | Doze şi mod de administrare | Monitorizarea tratamentului | Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare | Contraindicaţii | Reacţii adverse | Întreruperea tratamentului | Prescriptori

DEFINIŢIE

CRITERII DE INCLUDERE

Ertuglifozin + Sitagliptin este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic:

a. pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când utilizarea metforminului și/sau a unei sulfoniluree (SU) și a uneia dintre substanțele active Ertuglifozinsau Sitagliptin nu asigură un control glicemic adecvat

b. la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și sitagliptin sub formă de comprimate separate

Doze şi mod de administrare

a. Doze

1. Doza inițială
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de ertugliflozin 5 mg / sitagliptin 100 mg o dată pe zi.

– Trecerea de la tratamentul cu ertugliflozin
Pentru pacienții tratați cu ertugliflozin la care se face trecerea către ertugliflozin + sitagliptin, doza de ertugliflozin poate fi menținută.

– Asocierea cu insulina
În cazul utilizării ertugliflozin + sitagliptin în asociere cu insulină sau cu un secretagog al insulinei, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul de a reduce riscul de hipoglicemie.

2. Ajustări
La pacienții care tolerează doza de inițiere, aceasta poate fi crescută la ertugliflozin 15 mg / sitagliptin 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar.

b. Mod de administrare
Ertugliflozin + sitagliptin trebuie administrat oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente. În cazul dificultăților la înghițire, comprimatul poate fi rupt sau zdrobit, fiind o formă farmaceutică cu eliberare imediată.
În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte.
Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze de ertugliflozin + sitagliptin în aceeași zi.

Monitorizarea tratamentului

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

a. Insuficiență renală
Eficacitatea ertugliflozin în ceea ce privește controlul glicemic este dependentă de funcția renală, eficacitatea privind controlul glicemic fiind redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.
Monitorizarea funcției renale este recomandată înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului și mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min.

b. Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei de ertugliflozin + sitagliptin. Ertugliflozin + sitagliptin nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu este recomandată utilizarea la acești pacienți.

c. Vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienții vârstnici pot să prezinte un risc crescut de depleție volemică și de insuficiență renală. Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri. Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV, siguranța și eficacitatea au fost similare pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, în comparație cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

d. Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea ertugliflozin + sitagliptin la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

e. Diabet zaharat de tip 1
Ertugliflozin + sitagliptin nu trebuie administrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

f. Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea de ertugliflozin + sitagliptin şi alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu ertugliflozin + sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

g. Hipotensiune arterială/Depleție volemică
Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemică intravasculară. Prin urmare, este posibil ca după inițierea tratamentului cu ertugliflozin + sitagliptin să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienții cu disfuncție renală (valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la pacienții care utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cu
antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu ertugliflozin + sitagliptin, trebuie evaluat statusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor.
Pe baza mecanismului său de acțiune, ertugliflozin induce diureză osmotică și determină creșterea valorilor creatininei serice și scăderea valorilor RFGe. Creșterile valorilor creatininei serice și scăderile valorilor RFGe au fost mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată.
În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, efectuarea examenului fizic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv determinarea hematocritului) și a electroliților la pacienții aflați în tratament cu ertugliflozin + sitagliptin. Întreruperea temporară a tratamentului cu ertugliflozin + sitagliptin trebuie avută în vedere până la corectarea pierderii de lichide.

h. Cetoacidoză diabetică
La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu ertugliflozin + sitagliptin trebuie întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu ertugliflozin + sitagliptin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată. Înainte de inițierea tratamentului cu ertugliflozin + sitagliptin, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului.

i. Amputații la nivelul membrelor inferioare
Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, amputațiile non-traumatice la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui), au fost raportate cu o incidență de 2,0% (0,57 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), 2,1% (0,60 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani) și 1,6% (0,47 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), pentru grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și placebo.

j. Hipoglicemie
Este posibil ca ertugliflozin să determine creșterea riscului de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau cu un secretagog al insulinei, despre care se știe că provoacă hipoglicemie. A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu ertugliflozin + sitagliptin.

k. Infecții genitale micotice
Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice.

l. Infecții ale tractului urinar
Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar. În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.

m. Gangrenă Fournier
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.
Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea ertugliflozin + sitagliptin și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală)

n. Reacţii de hipersensibilitate
După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu ertugliflozin + sitagliptin trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

o. Pemfigoid bulos
După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4, inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea ertugliflozin + sitagliptin trebuie întreruptă.

p. Insuficiență cardiacă
Nu există experiență în studiile clinice la pacienții cu insuficiență cardiacă încadrată în clasa IV conform New York Heart Association (NYHA).

q. Teste de laborator pentru examenul de urină
Ca urmare a mecanismului de acțiune al ertugliflozin, pacienții care utilizează ertugliflozin + sitagliptin vor prezenta glicozurie. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

r. Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucât determinarea concentrațiilor 1,5-AG nu este fiabilă din perspectiva evaluării controlului glicemic la pacienții aflați în tratament cu inhibitori de SGLT2. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

s. Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

t. Interacțiuni cu alte medicamente
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu ertugliflozin + sitagliptin; cu toate acestea, acest tip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și sitagliptin, substanțele active individuale ale ertugliflozin și sitagliptin.

1. cresc efectul hipoglicemiant

– insulină și secretagogi ai insulinei
Insulina și secretagogii insulinei, cum sunt sulfonilureicele, determină apariția hipoglicemiei. Este posibil ca ertugliflozin să amplifice riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau un secretagog al insulinei. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de sectretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere.

2. au efectul diuretic intensificat

– diuretice
Este posibil ca ertugliflozin să intensifice efectul diuretic al diureticelor și să amplifice riscul de deshidratare și de hipotensiune arterială.

3. influenţează farmacocinetica

– inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) pot influența farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST.

4. monitorizare pentru asocierea cu digoxină
Sitagliptin a avut un efect redus asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a dozei de digoxină 0,25 mg concomitent cu doza de sitagliptin 100 mg, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate indusă de digoxină trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

u. Fertilitate, sarcină și alăptare

1. Sarcină
Nu sunt disponibile date privind utilizarea ertugliflozin + sitagliptin la femei gravide. Sunt disponibile date limitate privind utilizarea ertugliflozin la femei gravide. Pe baza rezultatelor din studiile efectuate la animale, este posibil ca ertugliflozin să influențeze dezvoltarea și maturarea renală. Prin urmare, ertugliflozin + sitagliptin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

2. Alăptare
Nu sunt disponibile informații privind prezența ertugliflozin + sitagliptin sau a substanțelor active individuale în laptele matern. Ertugliflozin + sitagliptin nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

3. Fertilitate
La om, efectul asupra fertilității nu a fost studiat. În studiile efectuate la animale nu au fost observate efecte ale ertugliflozin sau sitagliptin asupra fertilității.

v. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Ertugliflozin + sitagliptin nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în ceea ce privește condusul vehiculelor şi folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă la utilizarea sitagliptin. În plus, pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie în cazul utilizării ertugliflozin + sitagliptin în asociere cu insulina sau cu un secretagog al insulinei, precum și asupra riscului crescut de apariție a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, cum este vertijul postural.

Contraindicaţii

a. Hipersensibilitate la substanța activă

b. Hipersensibilitate la oricare dintre excipienți

Reacţii adverse

a. Infecție micotică vulvovaginală

b. Alte infecții micotice ale tractului genital feminin
Datele cumulate din trei studii clinice controlate cu placebo au arătat că infecțiile genitale micotice la femei (de exemplu, candidoza genitală, infecția genitală fungică, infecția vaginală, vulvita, candidoza vulvovaginală, infecția vulvovaginală micotică, vulvovaginita) au apărut la 9,1%, 12% și 3% dintre pacientele la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.
Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,6% dintre pacientele tratate cu ertugliflozin și la 0% dintre pacientele la care s-a administrat placebo.

c. Infecții ale tractului urinar
În VERTIS CV, infecții ale tractului urinar au apărut la 12,2%, 12,0% și 10,2% dintre pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Incidența infecțiilor grave ale tractului urinar a fost de 0,9%, 0,4%, și 0,8% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.
În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, incidența infecțiilor tractului urinar a fost de 4,0% și 4,1% la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg și ertugliflozin 15 mg și 3,9% la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.
Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate și nu a fost raportat nici un caz grav.

d. Balanită candidozică

e. Alte infecții micotice ale tractului genital masculin
Aceleași date cumulate au arătat că infecțiile genitale micotice la bărbați (mai exact balanită candidozică, balanopostită, infecție genitală, infecție genitală fungică) au apărut la 3,7%, 4,2% și 0,4%.

f. Gangrenă Fournier

g. Hipersensibilitate

h. Reacție anafilactică

i. Trombocitopenie

j. Hipoglicemie
Conform datelor cumulate din studiile controlate cu placebo, incidența hipoglicemiei documentate a fost crescută la pacienții tratați cu ertugliflozin 5 mg și 15 mg (5% și 4,5%), comparativ cu placebo (2,9%). La această populație de studiu, incidența hipoglicemiei severe a fost de 0,4% în fiecare grup de tratament. Când a fost utilizat ca monoterapie, incidența evenimentelor hipoglicemice în grupurile la care s-a administrat ertugliflozin a fost de 2,6% în ambele grupuri și de 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Când ertugliflozin a fost utilizat ca tratament adăugat la terapia cu metformin,
incidența evenimentelor hipoglicemice a fost de 7,2% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, de 7,8% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 15 mg și de 4,3% în grupul la care s-a administrat placebo.
În cazul utilizării de ertugliflozin în asociere cu metformin, comparativ cu utilizarea de sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost mai mare în grupul de tratament cu sulfoniluree (27%), comparativ cu grupurile de tratament cu ertugliflozin (5,6% pentru ertugliflozin 5 mg și 8,2% pentru ertugliflozin 15 mg).
În sub-studiile VERTIS CV, în cazul administrării ertugliflozin în asociere cu insulină, cu sau fără metformin, incidența hipoglicemiei documentate a fost de 39,4%, 38,9% și 37,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 7,3%, 9,3% și 4,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu metformin și o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 20,0%, 26,5% și 14,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.
La pacienții cu insuficiență renală moderată care au utilizat insuline, sulfonilureice sau meglitinide ca medicație de fond, hipoglicemia documentată a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, la 27% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și la 36% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo.

k. Cetoacidoză diabetică
În VERTIS CV, cetoacidoza diabetică a fost identificată la 19 (0,3%) pacienți cărora li s-a administrat ertugliflozin și la 2 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, cetoacidoza a fost identificată la 3 (0,1%) pacienți tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament comparator.

l. Cefalee

m. Amețeli

n. Boală pulmonară interstiţială

o. Constipație

p. Vărsături

q. Pancreatită acută

r. Pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non-letală

s. Prurit

t. Angioedem

u. Erupții cutanate tranzitorii

v. Urticarie

w. Vasculită cutanată

y. Afecţiuni cutanate exfoliative

z. Sindromul Stevens-Johnson

a1. Pemfigoid bulos

b1. Atralgie

c1. Mialgie

d1. Dorsalgie

e1. Artropatie

f1. Depleție volemică
Ertugliflozin determină diureză osmotică, care poate să ducă la depleţie volemică intravasculară și la reacții adverse asociate cu depleția volemică. În studiile clinice cumulate și controlate cu placebo, incidența evenimentelor adverse asociate cu depleția volemică (deshidratare, vertij postural, presincopă, sincopă, hipotensiune arterială și hipotensiune arterială ortostatică) a fost scăzută (< 2%) și nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament cu ertugliflozin și grupul cu administrare de placebo.

g1. Poliurie

h1. Disurie

i1. Creatininemie crescută/rată de filtrare glomerulară scăzută
Creșterile inițiale ale valorilor medii ale creatininei și scăderile valorilor medii ale RFGe la pacienții tratați cu ertugliflozin au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului administrat continuu.
Pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial au prezentat valori medii mai ample ale modificărilor, care nu au revenit la valoarea inițială în săptămâna 26; aceste modificări au evoluat în sens invers după întreruperea tratamentului.
În VERTIS CV, tratamentul cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere inițială a valorilor medii ale RFGe (la săptămâna 6, -2,7, -3,8 și -0,4 ml/min/1,73 m2 la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo) urmată de o revenire către valorile inițiale. Până la săptămâna 260, tratamentul continuu cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere mai lentă a RFGe comparativ cu placebo.
În VERTIS CV, incidența reacțiilor adverse renale (de exemplu, afecțiuni renale acute, insuficiență renală, insuficiență prerenală acută) a fost de 4,2%, 4,3% și 4,7% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo în cadrul populației generale și de 9,7%, 10,0% și 10,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo la pacienții cu valori ale RFGe de la 30 până la mai puțin de 60 ml/min/1,73 m2.

j1. Insuficiență renală

k1. Insuficiență renală acută

l1. Prurit vulvovaginal

m1. Senzație de sete

n1. Modificare a valorilor lipidelor serice

o1. Creștere a valorii hemoglobinei

p1. Creștere a valorii azotului ureic din sânge (BUN – blood urea nitrogen)

q1. Supradozaj
În cazul unui supradozaj cu ertugliflozin + sitagliptin, trebuie luate măsurile de susținere uzuale (de exemplu, eliminarea substanței neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizarea clinică prin efectuarea unei electrocardiograme și instituirea unui tratament de susținere), așa cum este impus de starea clinică a pacientului.

Întreruperea tratamentului

Prescriptori