Vildagliptin + Metformin

Definiţie | Criterii de includere | Doze şi mod de administrare | Monitorizarea tratamentului | Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare | Contraindicaţii | Reacţii adverse | Întreruperea tratamentului | Prescriptori

DEFINIŢIE

CRITERII DE INCLUDERE

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţii adulţi (cu vârsta > 18 ani):

a. În terapie dublă, pentru pacienții care nu pot obţine un control glicemic suficient la doza maxima tolerată de metformina administrata oral în monoterapie sau care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi metformina sub o forma de comprimate separate

b. În terapie triplă, în combinaţie cu o sulfoniluree, ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice la pacienţii controlaţi necorespunzător cu metformina şi o sulfoniluree.

c. În terapie combinată, în combinaţie tripla cu insulina ca terapie adjuvantă la regimul alimentar şi exerciţiile fizice pentru a îmbunătăţi controlul glicemic la pacienţii la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrata în monoterapie nu asigura un control glicemic adecvat.

Doze şi mod de administrare

a. Doze

1. Doza inițială

– Adulţi cu funcţie renală normală (RFG > 90 ml/min)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

* Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie
Doza iniţială de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.

* Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate
Administrarea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată.

* Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree
Dozele de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinaţia (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

* Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină
Doza de combinaţie (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

– Vârstnici (> 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează combinaţia (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală.

– Insuficienţă renală
RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu medicamente care conţin metformină şi cel puţin anual după aceea. La pacienţii cu risc crescut de evoluţie ulterioară a insuficienţei renale şi la vârstnici, funcţia renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 – 6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărţită în 2 – 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare iniţierea tratamentului cu metformină la pacienţii cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluaţi factorii care pot creşte riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentraţie adecvată din combinaţia (Vildagliptin+Metformin), în locul combinaţiei în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. 

* GFR ml/min 60-89
Metformină – Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcţiei renale.
Vildagliptină – Fără ajustarea dozei. Doza maximă de 100 mg/zi

* GFR ml/min 45-59
Metformină – Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza iniţială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Vildagliptină – Doza zilnică maximă este de 50 mg.

* GFR ml/min 30-44
Metformină – Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza iniţială este de cel mult jumătate din doza maximă.

* GFR ml/min <30
Metformină este contraindicată.

– Insuficienţă hepatică
Combinaţia (Vildagliptin+Metformin nu trebuie utilizată la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)

– Copii şi adolescenţi
Combinaţia (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei (Vildagliptin+Metformin) la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

b. Mod de administrare
În funcție de doza individuală, se administrează fie un comprimat de 50 mg/850 mg zilnic, fie 2 comprimate 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

Monitorizarea tratamentului

Monitorizarea se face de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici:

a. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune

b. paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

a. Diabet zaharat de tip 1
Combinaţia vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

b. Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcţiei renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcţiei renale şi creşte riscul de acidoză lactică.

c. Administrare de medicamente care pot afecta în mod acut funcţia renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele şi AINS) trebuie iniţiată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu metformină

d. Consum de alcool etilic în exces

e. Insuficienţă hepatică

f. Diabet zaharat insuficient controlat

g. Cetoză

h. Repaus alimentar prelungit

i. Orice afecţiuni asociate cu hipoxie

j. Utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică

k. Administrare de substanţe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanţe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanţa de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină şi creşterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia şi nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.

l. Funcţia renală
RFG trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienţii cu RFG < 30 ml/min şi administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezenţa afecţiunilor care influenţează funcţia renală.

m. Insuficienţă hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie trataţi cu combinaţia vildagliptină+metformină.

n. Monitorizarea enzimelor hepatice
Testele funcţiei hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienţii care dezvoltă semne sugestive de disfuncţie hepatică, se întrerupe tratamentul.

o. Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

p. Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

q. Intervenţii chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenţiei chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puţin 48 ore de la intervenţia chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală şi cu condiţia ca funcţia renală să fi fost reevaluată şi să se fi constatat că este stabilă.

Contraindicaţii

a. Hipersensibilitate la substanţa activă

b. Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi

c. Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

d. Precomă diabetică

e. Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min)

f. Deshidratare sau alte condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale

g. Infecţie severă sau alte condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale

h. Șoc sau alte condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale

i. Administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate sau alte condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale

j. Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară, cum este: insuficienţa cardiacă sau respiratorie, infarctul miocardic recent, şocul

k. Insuficienţă hepatică

l. Sarcină

m. Alăptare

Reacţii adverse

(Informații preluate din RCP-urile moleculei)

a. Infecții ale căilor respiratorii superioare

b. Rinofaringită

c. Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în studii controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau placebo (0,2%).
Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo.

d. Pierdere a apetitului alimentar

e. Scădere a concentrațiilor plasmatice de vitamina B12, a absorbției vitaminei B12 și acidoză lactică
Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o scădere a absorbției vitaminei B12, cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se aibă în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

f. Ameţeală

g. Cefalee

h. Tremor

i. Gust metalic

j. Vărsături
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

k. Diaree
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

l. Greață
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

m. Boală de reflux gastro-esofagian
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

n. Flatulență
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

o. Constipație
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

p. Durere abdominală
inclusiv în partea superioară a abdomenului
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

q. Pancreatită
Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

r. Hepatită
Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea vildagliptin. În aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice, și funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pezi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter.
Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care s-au remis la întreruperea administrării metforminei.

s. Hiperhidroză

t. Prurit

u. Erupție cutanată tranzitorie

v. Dermatită

w. Eritem

x. Urticarie

y. Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos

z. Vasculită cutanată

a1. Artralgie

b1. Mialgie

c1. Astenie

d1. Fatigabilitate

e1. Frisoane

f1. Edem periferic
Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidență similară celei observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin

g1. Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Întreruperea tratamentului

Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia vildagliptină+metformină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. 

Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi conduc la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competență în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.