Saxagliptin + Dapagliflozin

Definiţie | Criterii de includere | Doze şi mod de administrare | Monitorizarea tratamentului | Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare | Contraindicaţii | Reacţii adverse | Întreruperea tratamentului | Prescriptori

DEFINIŢIE

CRITERII DE INCLUDERE

Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:

a. pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei.

b. atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin.

Doze şi mod de administrare

a. Doze
Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.

b. Mod de administrare
Doza recomandată se administrează o dată pe zi.

Monitorizarea tratamentului

De către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici:

a. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune

b. paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

a. Diabet zaharat de tip 1
Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.

b. Cetoacidoză diabetică
Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.

c. Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute.

d. Monitorizarea funcţiei renale
Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează:

1. Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an

2. Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic.

3. În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2 – 4 ori pe an.

Tratamentul cu această combinație – saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut.

e. Depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice
Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia – saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale. Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă, vărsături sau diaree).

f. Insuficienţă hepatică
Combinaţia – saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă

Contraindicaţii

a. Hipersensibilitate la substanţa activă

b. Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi

c. Antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2).

Reacţii adverse

(Informații preluate din RCP-ul moleculei)

Tratamentul combinat cu saxagliptin 5 mg și dapagliflozin 10 mg la 1169 pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 (DZ2) și control glicemic inadecvat cu metformin a fost evaluat în trei studii clinice de fază 3, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu tratament activ/placebo, cu grupuri paralele, multicentrice până la 52 de săptămâni (vezi pct 5.1). Analiza datelor cumulate de siguranță a inclus 3 grupe de tratament: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subiecți), saxagliptin plus metformin (336 subiecți) și dapagliflozin plus metformin (341 subiecți). Profilul de siguranță al utilizării combinate de saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a fost comparabil cu reacțiile adverse identificate pentru mono-componentele respective.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse asociate cu Qtern sunt infecții ale tractului respirator superior (foarte frecvente), hipoglicemie atunci când se utilizează cu o sulfoniluree (foarte frecvente) și infecții ale tractului urinar (frecvente). Cetoacidoza diabetică poate să apară rar.

a. Infecții ale tractului respirator superior

b. Infecții ale tractului urinar
În cadrul analizelor cumulate de siguranță, infecțiile de tract urinar (ITU) au fost balansate între cele 3 grupuri de tratament: 5,7% în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4% în grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,6% în grupul cu dapagliflozin plus metformin. Un pacient din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin a
prezentat un EAS de pielonefrită și a întrerupt tratamentul. Majoritatea cazurilor de infecție de tract urinar a fost raportată la femei (81% dintre paciente cu ITU); reacțiile au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

c. Vulvovaginită
Evenimentele adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranță au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Evenimente adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.
Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% din subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

d. Balanită
Evenimentele adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranță au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Evenimente adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.
Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% din subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

e. Infecții genitale asociate
Evenimentele adverse raportate de vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate din cadrul analizelor cumulate de siguranță au reflectat profilul de siguranță al dapagliflozin. Evenimente adverse de infecție genitală au fost raportate la 3,0% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 0,9% dintre pacienții din grupul cu saxagliptin plus metformin și 5,9% dintre pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin.
Majoritatea cazurilor de infecție genitală au fost raportate la femei (84% din subiecții cu o infecție genitală), au avut intensitate ușoară sau moderată, au apărut o singură dată și cele mai multe paciente au continuat tratamentul.

f. Gastroenterită

g. Infecții fungice

h. Gangrenă Fournier
– Fasceită necrozantă care afectează perineul
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin. În studiul cu obiectivele cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE) care a inclus 17160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

i. Hipersensibilitate

j. Reacții anafilactice, inclusiv șoc anafilactic

k. Hipoglicemie
(atunci când se administrează cu SU)
În analiza datelor agreate privind siguranța incidența globală a hipoglicemiei (toate evenimentele raportate, inclusiv cele cu valori ale glicemiei à jeun raportate de laboratorul central ≤ 3,9 mmol/l ) a fost de 2,0% la subiecții tratați cu saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin (tratament asociat), 0,6% în grupul cu saxagliptin plus metformin și de 2,3% în grupul dapagliflozin plus metformin.
Într-un studiu cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat combinația saxagliptin și dapagliflozin plus metformin, cu sau fără SU, cu insulină plus metformin, cu sau fără SU, ratele globale de incidență pentru hipoglicemie la pacienții fără tratament de fond cu SU au fost de 12,7% pentru combinaţie faţă de 33,1% pentru insulină. Ratele globale de incidență a hipoglicemiei în două studii cu o durată de 52 de săptămâni, care au comparat tratamentul asociat cu glimepirid (SU), au fost: pentru primul studiu, 4,2% pentru tratamentul asociat versus 27,9% pentru glimepirid plus metformin versus 2,9% pentru dapagliflozin plus metformin; pentru al doilea studiu, 18,5% pentru tratamentul asociat comparativ cu
43,1% pentru glimepirid plus metformin.

l. Dislipidemie

m. Depleție volemică
Evenimentele sugestive pentru depleția volemică (de exemplu, hipotensiune arterială, deshidratare și hipovolemie) au fost raportate la doi subiecți (0,4%) din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (evenimente adverse grave [EAG] de sincopă și un eveniment advers de scădere a volumului urinar), și la 3 subiecți (0,9%) din grupul dapagliflozin plus metformin (două reacții adverse de sincopă și o reacție adversă de hipotensiune).

n. Sete

o. Cetoacidoză diabetică
În studiul cu obiective cardiovasculare efectuat cu dapagliflozin (DECLARE), cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, evenimente de tip CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția evenimentelor a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu evenimente de tip CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției evenimentului. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.

p. Cefalee

q. Amețeli

r. Durere abdominală

s. Diaree

t. Dispepsie

u. Gastrită

v. Greață

w. Vărsături

x. Constipație

y. Xerostomie

z. Pancreatită

a1. Erupție cutanată tranzitorie

b1. Dermatită

c1. Prurit

d1. Urticarie

e1. Angioedem

f1. Pemfigoid bulos

g1. Artralgie

h1. Durere lombară

i1. Mialgie

j1. Disurie
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacienții din grupul saxagliptin plus metformin și 0,6% la pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au avut valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/min/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost
considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au rezolvat. Modificarea în ceea ce privește media eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/min/1,73 m2 în grupul dapagliflozin plus metformin.
Dapagliflozin: Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost raportate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

k1. Poliurie
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacienții din grupul saxagliptin plus metformin și 0,6% la pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au avut valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/min/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost
considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au rezolvat. Modificarea în ceea ce privește media eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/min/1,73 m2 în grupul dapagliflozin plus metformin.
Dapagliflozin: Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost raportate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

l1. Nicturie
Asocierea saxagliptin/dapagliflozin: În cadrul analizelor cumulate de siguranță, incidența evenimentelor adverse asociate cu scăderea funcției renale a fost de 2,0% la pacienții din grupul saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8% la pacienții din grupul saxagliptin plus metformin și 0,6% la pacienții din grupul dapagliflozin plus metformin. Subiecții cu evenimente adverse de insuficiență renală au avut valori medii mai scăzute ale RFGe la o valoare inițială de 61,8 ml/min/1,73 m2 comparativ cu 93,6 ml/min/1,73 m2 la populația generală. Majoritatea evenimentelor au fost
considerate non-grave, de intensitate medie sau moderată și s-au rezolvat. Modificarea în ceea ce privește media eGFR față de valoarea inițială în săptămâna 24 a fost -1,17 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 în grupul cu saxagliptin plus metformin și 0,81 ml/min/1,73 m2 în grupul dapagliflozin plus metformin.
Dapagliflozin: Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost raportate pentru dapagliflozin ca un monocomponent. Creșterea creatininei a fost în general tranzitorie în timpul tratamentului continuu sau reversibilă după întreruperea tratamentului.

m1. Disfuncție erectilă

n1. Prurit genital

o1. Prurit vulvovaginal

p1. Fatigabilitate

q1. Edem periferic

r1. Clearance renal al creatininei scăzut în timpul fazei inițiale de tratament

s1. Creșterea hematocritului

t1. Creșterea creatinine plasmatice în timpul fazei inițiale de tratament

u1. Valori crescute ale ureei plasmatice

v1. Scădere ponderală

Întreruperea tratamentului

Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

Prescriptori

Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.